固相合成多肽原料药的工业化生产

发布日期:
2019年11月30日
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多肽药泛指2-100个氨基酸经肽键连接形成的化合物药物,有生物活性高,特异性强,副作用小等特点。多肽药物的制备主要有化学合成、基因重组及天然提取三种方法,其中固相化学合成多肽技术拥有产率佳,纯度高,质量稳定,环境友好等优势,被广泛应用于3-50个序列的多肽原料药生产。

二十世纪八十年代后期,欧美率先开始了以固相合成技术为核心的多肽原料药工业化生产,陆续崛起了Bachem,Polypeptide,American peptide等著名多肽制药厂商,同时诞生了诸如亮丙瑞林,鲑鱼降素,奥曲肽等风云药物。然而当时的多肽原料药奇货可居,曾几何时,一克进口的鲑鱼降素原料药堪比一套房产。

近年来,随着多肽固相合成相关技术、设备、工艺的发展,多肽药物研发和生产的成本大幅下降,在多肽药物专利纷纷到期之后,中国与印度也成为了多肽原料药(仿制药)生产的主要产区。

我国多肽原料药工业化生产起步于新世纪,经历十多年的发展后已由曾经的以克为贵转型至今日的单批产品公斤级生产常态,同时催生了成品国产仿制药陆续上市,逐步摆脱了多肽药物只能依赖进口的尴尬局面。近年来,随着多肽药物逐渐被纳入医保支付系统,曾经高不可攀的多肽药逐渐惠及广大患者。

然而,我国掌握固相多肽合成规模化生产核心技术的企业并不多,拥有符合欧美法规市场产品准入资质的更是屈指可数。与时俱进的质量标准,成熟恰当的工艺流程,规模化的�%81水线生产直接决定了多肽原料药的国际竞争力,找准质量、法规及成本的平衡点,则有望孵化出具有国际竞争力的拳头产品。

多肽原料药工业化生产的主要因素

一、质量标准

药典标准往往是市场准入的最低门槛,每个企业生产产品一般都会建立自己的质量标准,而客户购买产品也会有相应要求。

目前多肽原料药生产所使用的原辅料大多出产于我国,整个东亚地区也是世界多肽原料药生产原辅料供应的主要区域。在选择原辅料时,我们应从质量、价格、工艺匹配度等多方面进行考量,单一参数的极值往往最终被确认并不是最优选择。

多肽原料药产品质量方面,通常我们会关注纯度、含量、溶剂残留等检测项目并追求高标准。必要时也会引入双HPLC环境检测或者增加离子检测等其他检验手段。同一产品,欧美药典在残留溶剂、炙灼残渣、杂质研究等方面比中国药典有更高的要求,并且欧美法规市场客户更多会关注一些COA外的质量标准,比如生物活性,空间结构,杂质的深入研究等等,这是基于制剂效果来评判原料药质量。部分客户会在特定质量细节上设立高标准,比如用于鼻喷剂的原料药需要限定醋酸含量,用于缓控释制剂的产品需要进一步限定残留溶剂等等。我国企业在这些方面有待加大步伐追赶,精益求精生产出符合国际市场需求的高质量产品。

二、生产布局与工艺摸索

目前,国内多肽原料药生产大多仍旧采用传统的隔间式布局方法,即根据生产工艺步骤,在不同空间设立合成、纯化、冻干车间,并规定不同的洁净区域等级以符合GMP要求。其中,每一个产品的生产设备均独立专用,同时产品间存在交叉污染风险的区域严格执行清洁工序并验证,而中间体的转运目前仍旧停留在人工转运模式。整体生产的人力要求较高,工作效率一般。

纵观欧美,由于单一产品产量较大,一般采用一体式布局,即合成,纯化,冻干位于同一洁净区域中,采用全封闭�%a1�%81�化原辅料中间体运输回收体系。通过年度生产计划的安排,保证同一时间段同一区域内只有单一产品进行生产,有效避免交叉污染的风险。整体生产的人力要求一般,工作效率较高。

固相合成多肽原料药的大致工艺流程是合成->切肽->纯化->浓缩->冻干->包装。影响工艺收率的主要因素有:原辅料质量,工艺配方,反应时间,反应条件,纯化路线,浓缩方法,冻干曲线等。同时,一些容易被忽视的细节也会决定产率与质量,比如反应斧的材料,环境的湿度,不锈钢材料的铁�%a2�比,中间体的保存条件等等等等。

从研发到中试再到工业化生产的工艺放大环节是整个多肽原料药制造的重中之重。一方面我们可以从公开的专利或文献中寻找线索,另一方面更重要的是实践。产能放大是一个众多因素影响的复杂多变量�%a1型,我们不应只关注某个工段的收率,而应整体考量。举个例子,一个产品有A和B两套合成工艺,A工艺获得的粗肽纯度可达到90%以上但是存在难以分离的不明杂质,B工艺获得的粗肽纯度只有80%但是纯化分离时较为轻松,杂质结构性质清晰,于是基于最终产品质量考量选择工艺B。工艺摸索的过程中,每一个工段的人员应该定期汇总商议,建立合理的沟通协调机制,从质量、法规、产率、成本、新药注册、环保、安全管理等各类因素进行评估,最终确定成熟的大生产工艺。工艺放大是牵涉全公司几乎所有部门的工作,而并非仅有研发部参与。在规模化生产之后,我们也应该定期整理回顾生产工艺,必要时进行工艺优化更新。

三、软硬件缺一不可

高效的药品生产离不开优秀的体系建设,除了使用优良的硬件设备,执行优化的生产工艺之外,人才与管理成为决定企业竞争力的重要因素。高标准的GMP管理乃至cGMP管理能有效保证生产良好运行。都说21世纪人才最贵,一个好的技术人员可遇不可求,一个优秀的团队更是时间磨砺的珍藏品。在遭遇纷繁复杂的困难面前,优秀的团队能够凭借缜密的思维和丰富的经验,抽丝剥茧寻找突破口,使成熟产品早日上市从而占领市场先机。

结语

积水成渊,聚沙成塔,细节决定竞争力。优秀的软硬件环境,合适的生产规模,协调的运营模式才能共同造就产品的高性价比。工业化生产是门实践的艺术,选对画布,确定画风,合理配色,必能造就上成作品。愿我国多肽制药产业早日跃居世界领先地位。


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